您好! 今天是:
立即咨询联系我们
健康教育
疾病知识 用药常识 疾病专题 医药快讯 医学知识
糖尿病******下一个突破方向会是“它”吗?
发布时间:2022-01-04 09:21

未来几十年,2型糖尿病(T2DM)和肥胖症的双重流行将继续成为全球重大健康挑战。对于T2DM合并肥胖的患者而言,由于生活方式干预难以坚持、******手术又有着严格适应症,因此在达到降糖目标的同时能安全、有效降低体重的创新药物,将成为这部分患者******新的突破方向。

近日,《自然综述:内分泌学》(Nature Reviews Endocrinology)发表2021年T2DM******领域年度回顾,深入介绍了T2DM和肥胖症领域预防与******的******临床研究进展,以及“肠促胰素”为该领域带来的重大进步。

这些关键突破包括:

STEP-3试验证实:GLP1受体激动剂司美格鲁肽(每周一次),在肥胖症的******中体现出可观的安全性和有效性,所有受试者平均体重减少达15%;

SURPASS-1研究表明,Tirzepatide(GIP和GLP-1受体双重激动剂)可使T2DM患者HbA1c水平******降幅达2%,且能带来剂量依赖性体重降低(7 kg~9 kg);

SURPASS-2研究(头对头研究)证实,Tirzepatide在降低HbA1c水平以及体重方面表现出独特优势,与此同时,患者胃肠道不良反应发生率相似;

SURPASS-3研究(头对头研究)证实,Tirzepatide对比德谷胰岛素在降低HbA1c水平以及体重方面表现出独特优势,与此同时,患者发生低血糖的风险更低。

T2DM遇“双重克星”,******+降糖“双管齐下”

肠促胰素包括胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP),在血糖稳态以及能量平衡中起到重要作用。

GLP1受体激动剂(GLP1RAs)能带来降低血糖、减少体重以及降低心血管事件风险等获益,目前用于T2DM******已有充足循证证据。GIP也能促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌,并可能比GLP1介导更大程度的肠促胰素效应。

值得关注的是,GLP1和GIP均可在人体高血糖状态下抑制胰高血糖素水平,而GIP在低血糖和正常血糖状态下也具有促胰高血糖素的作用。对于健康个体以及T2DM患者而言,GLP1和GIP联合给药具有协同促胰岛素作用。

近年来,肠促胰素作为一类新型降糖药备受关注。大型随机对照研究的证据显示,在以肠促胰素为基础的******方案下,T2DM患者HbA1c水平以及体重同时出现可观程度的降低。基于这些发现,肠促胰素有望改变糖尿病******格局。

肠促胰素2021重要研究汇总

GLP1受体激动剂司美格鲁肽:降低体重达15%

2021年,GLP1受体激动剂司美格鲁肽******肥胖的Ⅲ期试验(STEP-3研究)结果发表。这是一项全球、双盲、随机、安慰剂对照试验,共纳入1961例受试者。

受试者纳入标准为:未罹患T2DM;BMI≥30 kg/m²,或BMI≥27 kg/m²但至少伴有一项体重相关症状。受试者以2:1的比例随机分配接受68周司美格鲁肽(2.4 mg,每周一次)或安慰剂******,并外加生活方式干预。

研究结果显示,司美格鲁肽组对比安慰剂组,患者体重分别减轻14.9%和2.4%。此外,司美格鲁肽组86%的患者体重减轻≥5%,而安慰剂组实现的患者比例则仅为31.5%。这项研究证实GLP1受体激动剂司美格鲁肽用于肥胖管理的有效性和安全性。

GIP和GLP-1受体双重激动剂Tirzepatide:降糖2%,减重7 kg~9 kg

临床前研究(啮齿动物以及猴动物模型)首先证实:与利拉鲁肽等相比,单分子的GIP和GLP-1受体双重激动剂在诱导剂量依赖性体重降低、降低血糖以及减少食物摄入等方面具有独特优势。

Tirzepatide是GIP和GLP-1受体双重激动剂,且为率先开展全球Ⅲ期试验的“双重”肠促胰素。在其Ⅰ期和Ⅱ期研究中,Tirzepatide(每周剂量范围高达15 mg)可使T2DM患者HbA1c水平降低达2.4%,体重降低幅度高达11.3 kg。

此外,SURPASS临床项目也已经报告了Tirzepatide的疗效数据。SURPASS-1是一项为期40周的双盲、安慰剂对照试验,旨在评估Tirzepatide单药******的效果,研究共纳入52个医学中心的478例受试者。受试者以1:1:1的比例随机接受安慰剂或Tirzepatide(剂量为5 mg、10 mg或15 mg,每周一次)******。

研究结果显示,与安慰剂组患者相比,更多接受Tirzepatide******的患者达到HbA1c<7.0%的目标(20% vs 87%~92%)。Tirzepatide产生的剂量依赖性体重降低幅度可达7.0 kg至9.5 kg。

Tirzepatide对比GLP1受体激动剂

SURPASS-2是一项头对头比较研究,旨在评估Tirzepatide和GLP1受体激动剂司美格鲁肽对于T2DM患者的疗效差异。研究共纳入1879例二甲双胍******血糖控制不佳的T2DM患者(基线HbA1c 7%~10%和BMI≥25 kg/m²)。患者被随机分配接受Tirzepatide(5 mg、10 mg或15 mg,每周一次)或司美格鲁肽(1 mg,每周一次)******,******时间为40周。

研究结果显示,在第40周时,接受5 mg、10 mg和15 mg Tirzepatide******的患者平均HbA1c分别降低了2.01%、2.24%和2.3%,而接受司美格鲁肽******的患者则降低了1.86%。两组之间存在统计学显著差异,研究结果支持Tirzepatide******。

此外,接受5 mg、10 mg和15 mg Tirzepatide******的患者,体重呈现剂量依赖型降低,幅度分别为7.6 kg、9.3 kg和11.2 kg;而接受司美格鲁肽******的患者体重降低幅度则为5.7 kg(P<0.001)。司美格鲁肽与******剂量的Tirzepatide在降低患者体重方面的疗效同样存在统计学显著差异。

Tirzepatide组65%~80%的患者以及司美格鲁肽组54%的患者体重至少减轻5%,与此同时胃肠道不良反应发生率相似。

Tirzepatide对比德谷胰岛素

SURPASS-3是一项随机、标签开放临床试验。研究共纳入1444例患者,入组患者接受Tirzepatide(5 mg、10 mg或15 mg,每周一次)或德谷胰岛素(每日一次)******。研究纳入了接受二甲双胍或二甲双胍联合SGLT-2抑制剂******血糖控制不佳的患者(基线HbA1c 8.17%)。

研究结果显示,在******的第52周,接受5 mg、10 mg和15 mg Tirzepatide******的患者,HbA1c分别降低了1.93%、2.20%和2.37%,而接受德谷胰岛素******的患者则为1.34%(所有剂量Tirzepatide******P<0.0001)。

与安慰剂相比,Tirzepatide组患者体重减轻的幅度更大,但与此同时胃肠道不良反应的发生率也更高。Tirzepatide组1%~2%的患者发生重度低血糖或血糖水平<3 mmol/L,而德谷胰岛素组为7%。

小结

总体而言,GIP和GLP-1受体双重激动剂对比GLP1受体激动剂在降低HbA1c和体重方面表现出独特优势,并且两者胃肠道耐受性相似,因不良事件导致******停止的可能性均较低。

值得注意的是,目前针对不同种族患者的研究数据仍然较为有限。我们知道,亚裔人群可在更低水平BMI罹患T2DM,“双重”肠促胰素在这部分人群中的作用未来仍有待更进一步研究,未来我们也需要通过更长时间的随访以及Ⅳ期研究来识别更多的安全性信号。

综述***后指出,未来我们需要在T2DM的******中对GIP和GLP-1受体双重激动剂以及GLP1受体激动剂的不同******地位进行更好的定位,并基于患者不同遗传、环境以及临床因素进行选择。

注:原文有删减

参考资料

[1] Chow, E., Chan, J.C.N. The emerging role of incretins and twincretins. Nat Rev Endocrinol (2021). https://doi.org/10.1038/s41574-021-00607-w

返回列表